Засновники роду Буэндиа Хосе Аркадіо і Урсула були двоюрідними братом і сестрою. Родичі боялися, що вони народять дитину з поросячим хвостиком. Про небезпеку инцестуального шлюбу знає Урсула, а Хосе Аркадіо не бажає брати до уваги подібні дурниці. Протягом півтора років заміжжя Урсула примудряється зберегти невинність, ночі молодят заповнені томливої і жорстокою боротьбою, що замінює любовні втіхи. Під час півнячих боїв півень Хосе Аркадіо здобуває перемогу над півнем Пруденсио Агиляра, і той, розлючений, знущається над суперником, ставлячи під сумнів його чоловічі гідності, оскільки Урсула досі ще незаймана. Обурений Хосе Аркадіо відправляється додому за списом і вбиває Пруденсио, а потім, потрясаючи тим же списом, змушує Урсулу виконати свої подружні обов’язки. Але відтепер їм немає спокою від закривавленого примари Агиляра. Вирішивши перебратися на нове місце проживання, Хосе Аркадіо, немов приносячи жертву, вбиває всіх своїх півнів, зариває у дворі спис і залишає село разом з дружиною і селянами. Двадцять два сміливця долають у пошуках моря неприступний гірський хребет і після двох років безплідних блукань засновують на березі річки селище Макондо — на Хосе Аркадіо було уві сні віще вказівку. І ось на великій галявині виростають два десятки хатин з глини і бамбука.
Хосе Аркадіо спалює пристрасть до пізнання світу — більше всього на світі його залучають різні чудесні речі, які доставляють в селище з’являються раз у році цигани: бруски магніту, лупа, навігаційні прилади; від їхнього ватажка Мелькиадеса він дізнається і секрети алхімії, нищить себе довгими пильнуваннями і гарячкової роботою уяви. Втративши інтерес до чергової навіжений затії, він повертається до нормального трудового життя, разом з сусідами облаштовує селище, розмежовує землі, прокладає дороги. Життя в Макондо патріархальна, добропорядна, щаслива, тут навіть немає кладовища, оскільки ніхто не вмирає. Урсула затіває прибуткове виробництво звіряток і птахів з льодяників. Але з появою в будинку Буэндиа невідомо звідки прийшла Ребеки, яка стає їм прийомною дочкою, починається в Макондо епідемія безсоння. Жителі селища старанно переробляють всі свої справи і починають мучитися тяжким неробством. А потім обрушується на Макондо інша напасть — епідемія забудькуватості. Всі живуть в постійно вислизає від них дійсності, забуваючи назви предметів. Вони вирішують вішати на них таблички, але побоюються того, що після закінчення часу не в змозі пригадати призначення предметів.
Хосе Аркадіо має намір побудувати машину пам’яті, але виручає блукач-циган, вчений-чарівник Мелькіадес з його цілющим зіллям. За його пророцтвом Макондо зникне з лиця землі, а на його місці виросте блискучий місто з великими будинками з прозорого скла, але не залишиться в ньому і слідів від роду Буэндиа. Хосе Аркадіо не бажає вірити: Буэндиа будуть завжди. Мелькіадес знайомить Хосе Аркадіо ще з одним чудовим винаходом, якому судилося зіграти фатальну роль у його долі. Сама дерзостная затія Хосе Аркадіо — з допомогою дагеротипии відобразити бога, щоб науково довести існування всевишнього або спростувати це. Зрештою Буэндиа сходить з розуму і кінчає свої дні прикутим до великого каштану у дворі свого будинку.
У первісток Хосе Аркадіо, названому так само, як і батько, втілилася його агресивна сексуальність. Він розтрачує роки свого життя на незліченні пригоди. Другий син — Аурелиано, розсіяний і млявий, освоює ювелірна справа. Тим часом село розростається, перетворюючись в провінційне містечко, обзаводиться коррехидором, священиком, закладом Катаріна — першої проломом у стіні «гречності» макондовцев. Уява Аурелиано вражає краса дочки коррехидора Ремедіос. А Ребека й інша дочка Урсули Амаранту закохуються в італійця, майстра по пианолам П’єтро Креспі. Відбуваються бурхливі сварки, кипить ревнощі, але в підсумку Ребека віддає перевагу «сверхсамцу» Хосе Аркадіо, якого, за іронією долі, наздоганяють тихе сімейне життя під каблуком дружини і куля, випущена невідомо ким, швидше за все тією ж дружиною. Ребека вирішується на самітництво, заживо ховаючи себе в будинку. З боягузтва, егоїзму і страху Амаранту так і відмовляється від любові, на схилі років вона приймається ткати собі саван і згасає, закінчивши його. Коли Ремедіос помирає від пологів, Аурелиано, пригноблений обдуреними надіями, перебуває в пасивному, тужливому стані. Однак цинічні махінації тестя-коррехидора з виборчими бюлетенями під час виборів та самоуправство військових у рідному містечку змушують його піти воювати на боці лібералів, хоча політика і здається йому чимось абстрактним. Війна виковує його характер, але спустошує душу, оскільки, по суті, боротьба за національні інтереси давно вже перетворилася в боротьбу за владу.
Онук Урсули Аркадіо, шкільний вчитель, призначений в роки війни цивільним і військовим правителем Макондо, веде себе як самовладний хозяйчик, стаючи тираном місцевого масштабу, і при черговій зміні влади в містечку його розстрілюють консерватори.
Аурелиано Буэндиа стає верховним головнокомандувачем революційних сил, але поступово розуміє, що бореться тільки з гордині, і вирішує завершити війну, щоб звільнити себе. В день підписання перемир’я він намагається покінчити з собою, але невдало. Тоді він повертається у пологовий будинок, відмовляється від довічної пенсії і живе окремо від сім’ї і, замкнувшись в гордій самоті, займається виготовленням золотих рибок з смарагдовими очима.
В Макондо приходить цивілізація: залізна дорога, електрика, кінематограф, телефон, а разом з тим обрушується лавина чужинців, учреждающих на цих благодатних землях бананову компанію. І ось вже колись райський куточок перетворений в злачне місце, щось середнє між ярмарком, нічліжкою і публічним будинком. Вбачаючи згубні зміни, полковник Аурелиано Буэндиа, довгі роки навмисно отгораживающийся від навколишньої дійсності, відчуває глуху лють і жаль, що не довів війну до рішучого кінця. Його сімнадцять синів від сімнадцяти різних жінок, старшому з яких не виповнилося тридцяти п’яти років, вбиті в один день. Приречений залишатися в пустелі самотності, він помирає у зростаючого у дворі будинку могутнього старого каштана.
Урсула з занепокоєнням спостерігає за сумасбродствами нащадків. Війна, бійцівські півні, дурні жінки та маячні ідеї — ось чотири лиха, що зумовили занепад роду Буэндиа, вважає вона і журиться: правнуки Аурелиано Другий і Хосе Аркадіо Другий зібрали всі сімейні вади, не успадкувавши жодної сімейної чесноти. Краса правнучки Ремедіос Прекрасної поширює навколо згубний віяння смерті, але ось дівчина, дивна, чужа всяких умовностей, нездатна до любові і не знає цього почуття, повинующаяся вільному потягу, підноситься на свежевыстиранных та вивішені для просушування простирадлах, підхоплених вітром. Лихий гуляка Аурелиано Другий одружується на аристократці Фернанду дель Карпио, але багато часу проводить поза домом, у коханки Петри Котс. Хосе Аркадіо Другий розводить бійцівських півнів, воліє суспільство французьких гетер. Перелом в ньому відбувається, коли він дивом уникає смерті при розстрілі страйкарів бананової компанії. Гнаний страхом, він ховається в покинутій кімнаті Мелькиадеса, де несподівано знаходить спокій і занурюється у вивчення пергаментів чарівника. В його очах брат бачить повторення непоправної долі прадіда. А над Макондо починається дощ, і ллє він чотири роки, одинадцять місяців і два дні. Після дощу мляві, повільні люди не можуть протистояти ненаситної ненажерливості забуття.
Останні роки Урсули затьмарені боротьбою з Фернандой, жестокосердной ханжею, зробила брехня і лицемірство основою життя сім’ї. Вона виховує сина неробою, ув’язнює в монастир согрешившую з майстровим дочка Меме. Макондо, з якого бананова компанія вичавила всі соки, доходить до межі занедбана. У цей мертвий містечко, засипана пилом і зморений спекою, після смерті матері повертається Хосе Аркадіо, син Фернанды, і знаходить у спустошеному родовому гнізді позашлюбного небожа Аурелиано Бабилонью. Зберігаючи томне гідність і аристократичні манери, він присвячує свій час блудливым ігор, а Аурелиано в кімнаті Мелькиадеса занурений в переклад зашифрованих віршів старих пергаментів і робить успіхи у вивченні санскриту.
Приїхала з Європи, де вона отримувала освіту, Амаранта Урсула одержима мрією відродити Макондо. Розумна і енергійна, вона намагається вдихнути життя в переслідуване нещастями місцеве людське суспільство, але безуспішно. Безрозсудна, згубна, всепоглинаюча пристрасть пов’язує Аурелиано з його тіткою. Молода пара чекає дитину, Амаранта Урсула сподівається, що йому визначено відродити рід і очистити його від згубних вад і покликання до самотності. Немовля — єдиний з усіх Буэндиа, народжених протягом століття, зачата в любові, але він з’являється на світ зі свинячим хвостиком, а Амаранта Урсула помирає від кровотечі. Останньому ж роду Буэндиа судилося бути з’їденим рудими мурахами, котрі заполонили будинок. При посилення поривах вітру Аурелиано читає в пергаментах Мелькиадеса історію сім’ї Буэндиа, дізнаючись, що не судилося йому вийти з кімнати, бо згідно з пророцтвом місто буде зметений з лиця землі ураганом і стертий з пам’яті людей саме в ту мить, коли він закінчить розшифровувати пергаменти.