Роман являє собою свідчення очевидця, який пережив епідемію чуми, що вибухнула у 194… році в місті Орані, типовою французькій префектурі на алжирському березі. Оповідання ведеться від імені доктора Бернара Риэ, який керував противочумными заходами в зараженому місті.
Чума приходить в це місто, позбавлений рослинності і не знає співу птахів, несподівано. Все починається з того, що на вулицях і в будинках з’являються дохлі пацюки. Незабаром вже щодня їх збирають по всьому місту тисячами, В перший же день навали цих похмурих провісників лиха, ще не здогадуючись про небезпеку місту катастрофи, доктор Риэ відправляє свою давно страждає якоюсь недугою жінку в гірський санаторій. Допомагати по господарству до нього переїжджає його мати.
Першим помер від чуми воротар в будинку доктора. Ніхто в місті доки не підозрює, що обрушилася на місто хвороба — це чума. Кількість хворих з кожним днем збільшується. Доктор Риэ замовляє в Парижі сироватку, яка допомагає хворим, але незначно, а незабаром і вона закінчується. Префектурі міста стає очевидною необхідність оголошення карантину. Оран стає закритим містом.
Одного разу ввечері доктора викликає до себе його давній пацієнт, службовець мерії на прізвище Гран, якого доктор з причини його бідності лікує безкоштовно. Його сусід, Коттар, намагався покінчити життя самогубством. Причина, що штовхнула його на цей крок, Грану не ясна, проте пізніше він звертає увагу лікаря на дивну поведінку сусіда. Після цього інциденту Коттар починає виявляти в спілкуванні з людьми надзвичайну люб’язність, хоча раніше був відлюдькуватим. У лікаря виникає підозра, що у Коттара нечиста совість, і тепер він намагається заслужити прихильність і любов оточуючих.
Сам Гран — людина літня, худорлявої статури, боязкий, насилу підбирає слова для вираження своїх думок. Однак, як потім стає відомо докторові, він у протягом вже багатьох років у вільні від роботи години пише книгу і мріє створити воістину шедевр. Всі ці роки він відшліфовує одну-єдину, першу фразу.
На початку епідемії доктор Риэ знайомиться з приїхали з Франції журналістом Раймоном Рамбером і ще досить молодим, атлетичної статури людиною зі спокійним, пильним поглядом сірих очей на ім’я Жан Тарру. Тарру з самого свого приїзду в місто за кілька тижнів до розгортаються подій веде записну книжку, куди найдокладнішим чином вносить свої спостереження за жителями Орана, а потім і за розвитком епідемії. Згодом він стає близьким другом і соратником доктора і організовує з добровольців санітарні бригади для боротьби з епідемією.
З моменту оголошення карантину жителі міста починають відчувати себе, немов у в’язниці. Їм заборонено відправляти листи, купатися в море, виходити за межі міста, що охороняється озброєними вартовими. У місті поступово закінчується продовольство, чим користуються контрабандисти, люди начебто Коттара; зростає розрив між бідними, вимушеними тягнути жебрацьке існування, і заможними жителями Орана, що дозволяють собі купувати на чорному ринку втридорога продукти харчування, розкошувати в кафе і ресторанах, відвідувати розважальні заклади. Ніхто не знає, як довго триватиме весь цей жах. Люди живуть одним днем.
Рамбер, відчуваючи себе в Орані чужим, рветься в Париж до своєї дружини. Спочатку офіційними шляхами, а потім за допомогою Коттара і контрабандистів він намагається вирватися з міста. Доктор Риэ між тим трудиться по двадцять годин на добу, доглядаючи за хворими в лазаретах. Бачачи самовідданість доктора і Жана Тарру, Рамбер, коли у нього з’являється реальна можливість покинути місто, відмовляється від цього наміру і примикає до санітарних дружин Тарру.
У самий розпал епідемії, забирає величезну кількість життів, єдиною людиною в місті, задоволеним станом речей, залишається Коттар, оскільки, користуючись епідемією, складає собі стан і може не хвилюватися, що про нього згадає поліція і відновиться розпочатий над ним судовий процес.
Багато людей, які повернулися з спеціальних карантинних установ, які втратили близьких, втрачають розум і палять свої власні оселі, сподіваючись таким чином зупинити поширення епідемії. У вогонь на очах байдужих власників кидаються мародери і грабують усе, що тільки можуть понести на собі.
Спочатку похоронні обряди здійснюються при дотриманні всіх правил. Однак епідемія набуває такого розмаху, що незабаром тіла померлих доводиться кидати в рів, кладовище вже не може прийняти всіх покійних. Тоді їх тіла починають вивозити за місто, де і спалюють. Чума лютує з весни. У жовтні доктор Кастель створює сироватку в самому Орані з того вірусу, який оволодів містом, бо цей вірус дещо відрізняється від класичного його варіанти. До бубонної чуми додається згодом ще й легенева чума.
Сироватку вирішують випробувати на безнадійному хворому, сина слідчого Огона. Доктор Риэ і його друзі кілька годин поспіль спостерігають атонію дитини. Його не вдається врятувати. Вони важко переживають цю смерть, загибель безгрішного істоти. Однак з настанням зими, на початку січня, все частіше і частіше починають повторюватися випадки одужання хворих, так відбувається, наприклад, і з Граном. З часом стає очевидним, що чума починає розтискати кігті і, знесилені, випускати жертви зі своїх обіймів. Епідемія йде на спад.
Жителі міста спочатку сприймають це подія самим суперечливим чином. Від радісного збудження їх кидає у відчай. Вони ще не цілком вірять у своє спасіння. Коттар в цей період тісно спілкується з доктором Риэ і з Тарру, з яким веде відверті розмови про те, що, коли закінчиться епідемія, люди відвернуться від нього, Коттара. У щоденнику Тарру останні рядки, вже нерозбірливим почерком, присвячені саме йому. Несподівано Тарру захворює, причому обома видами чуми одночасно. Доктор не вдається врятувати свого друга.
Одного лютневого ранку місто, нарешті оголошений відкритим, радіє і святкує закінчення страшного періоду. Багато хто, проте, відчувають, що ніколи не стануть колишніми. Чума внесла в їх характер нову рису — певну відчуженість.
Одного разу доктор Риэ, прямуючи до Грану, бачить, як Коттар в стані божевілля стріляє по перехожих зі свого вікна. Поліції ледве вдалося його знешкодити. Гран ж відновлює написання книги, рукопис якої наказав спалити під час своєї хвороби.
Доктор Риэ, повернувшись додому, отримує телеграму, в якій йдеться про смерть його дружини. Йому дуже боляче, але він усвідомлює, що в його стражданні відсутня нечаянность. Та ж безперервна біль мучила його протягом декількох останніх місяців. Вслухаючись в радісні крики, що доносяться з вулиці, він думає про те, що будь-яка радість перебуває під загрозою. Мікроб чуми ніколи не вмирає, він десятиліттями здатний дрімати, а потім може настати такий день, коли чума знову пробудить щурів і відправить їх здихати на вулицях щасливого міста.